Ошибки, осложнения и вопросы рационального применения антибиотиков в хирургии

Академик АМН СССР В. И. Стручков и доцент

В. К. Гостищев

(Москва)

Вестник хирургии им И.И. Грекова 1973

Оглавление:

В хирургической клинике одно из основных мест занимает лечение гнойно-воспалительных процессов, составляющих сущность многих заболеваний и послеоперационных осложнений. Больные с гнойно-воспалительными заболеваниями составляют одну треть всех больных с хирургической патологией.

Несмотря на большие достижения хирургической науки, обусловленные широким применением антибиотиков, совершенствованием диагностики, анестезиологии, организационных мероприятий, лечение гнойно-воспалительных процессов остается чрезвычайно сложной и далеко не решенной проблемой.

Как показатель снижения эффективности антибиотикотерапии можно привести данные о летальности при разлитом гнойном перитоните и сепсисе по материалам нашей клиники и других учреждений. В довоенные годы смертность от перитонита достигала 70%, в начале 50-х годов она снизилась до 4—15%, в 60-х годах достигла 20—40%. Летальность от сепсиса до применения антибиотиков достигала 80%, в начале 50-х годов — 23—28%, в 55—60-е годы—60% и несколько снизилась — до 45% — в 1968—1969 гг.

Рациональное применение лекарственных веществ является непременным условием успешного лечения. Старый принцип primum non noсеге остается в силе при лечении антибиотиками. Неудачи, снижение эффективности антибиотикотерапии, быстрый рост устойчивости микробной флоры, побочные реакции во многом определяются подходом к назначению антибиотиков как безопасных лекарственных веществ. Вследствие этого при применении антибиотиков допускается ряд ошибок. По частоте и значимости ошибки распределялись следующим образом: назначение без обоснованных показаний; применение без учета антибиотикорезистентности микробной флоры; малые или чрезмерно высокие дозы препаратов, короткие или длительные курсы лечения; нерациональные комбинации антибиотиков; недостаточный учет противопоказаний.

Ошибки.

К ошибкам в антибиотикотерапии в первую очередь следует отнести широкое, без должных показаний применение антибиотиков. Сейчас не вызывает никаких сомнений, что применение антибиотиков при насморке, фарингите, фурункуле, «гриппе», необъяснимом субфебрилитете и т. д. не только бесполезно, но, учитывая их способность вызывать побочные реакции, — вредно.

К серьезным ошибкам в антибиотикотерапии следует также отнести применение малых или неоправданно высоких доз препаратов. Сюда же следует отнести слишком короткие или слишком длинные курсы антибиотикотерапии. Довольно часто, особенно в амбулаторной практике, антибиотики, например пенициллин, назначаются в дозе 200—300 тыс. ед. в сутки, препараты вводятся однократно или двукратно, что приводит к быстрой адаптации микрофлоры к ним. Крайне нетерпимой является свободная (без рецептов) продажа антибиотиков в аптеках: больные по поводу различных заболеваний, в основном простудного характера, самостоятельно применяют антибиотики. Отрицательное отношение к применению антибиотиков в малых дозах высказано на XIV сессии АМН СССР в 1960 г., где подобный вид лечения осужден не только как неэффективный, но и вредный.

Серьезной ошибкой в условиях высокой лекарственной устойчивости микробной флоры следует считать назначение антибиотиков без учета чувствительности микроорганизмов и быстро наступающей адаптации их к применяемым антибактериальным препаратам.

При назначении новых препаратов обращает на себя внимание недостаточное знакомство врачей с назначениями отечественных и импортных антибиотиков, что приводит к назначению одних и тех же препаратов, имеющих различные названия. В этом отношении настала крайняя необходимость в систематизации названий антибиотиков.

Назначая комбинации различных антибиотиков и других лекарственных веществ, следует учитывать возможность взаимодействия их между собой. Антибиотики могут усиливать лечебный эффект друг друга (синергизм), обладать антагонистическим действием или усиливать побочное действие. Антагонизм может иметь место для комбинации пенициллинов с левомицетином, эритромицином, олеандомицином, тетрациклинами; стрептомицина — с полимиксинами и левомицетином и т. д.

Усиление побочного действия наблюдается при одновременном назначении таких антибиотиков, как неомицины, полимиксины, стрептомицины, при комбинации левомицетина с ристомицином, левомицетина с сульфаниламидами и нитрофуранами и т. д. Во время операций по эфирным наркозом применение антибиотиков неомицинового ряда может вызвать тяжелые осложнения в виде апноэ. Одной из ошибок в проведении антибиотикотерапии является отношение к антибиотикам как к безвредным средствам. Недостаточный учет противопоказаний к назначению антибиотиков может привести к тяжелым осложнениям, порой с необратимыми последствиями.

Осложнения.

Осложнения антибиотикотерапии можно представить в следующем виде:

1) аллергические реакции: реакция анафилактического типа (анафилактический шок, сывороточная болезнь); кожные реакции, органотропное действие антибиотиков в результате аллергизации,

2) токсическое действие антибиотиков: нейротоксическое действие (влияние на центральную нервную систему, невриты, полиневриты, нервно мышечный блок); токсическое действие на внутренние органы и систему кроветворения; тератогенное действие антибиотиков;

3) побочные реакции, обусловленные фармакодинамическим действием антибиотиков: токсический шок (синдром Яриша — Герсгеймера); дисбактериозы; суперинфекция.

Среди осложнений антибиотикотерапии, представленных выше, большую группу составляют аллергические реакции, характер которых довольно разнообразен — от анафилактического шока до легких кожных повреждений. Аллергические реакции могут вызывать многие антибиотики, но чаще всего наблюдается повышенная чувствительность к пенициллинам, что обусловлено более длительным и широким применением их. Уже с первых лет внедрения антибиотиков в клиническую практику наблюдались аллергические реакции, число которых с каждым годом увеличивалось, появились сообщения о смертельных исходах от анафилактического шока при применении пенициллина.

Литературные данные и те наблюдения осложнений при лечении антибиотиками, которыми мы располагаем, убеждают, что большинство побочных реакций можно было бы предупредить, если бы были учтены хотя бы анамнестические сведения о непереносимости тех или иных антибиотиков в прошлом, наличие аллергических реакций, перенесенных заболеваний почек и печени, поражения слухового аппарата. Больных, страдающих различными аллергическими заболеваниями, следует отнести к особо предрасположенным к развитию аллергических реакций при введении антибиотиков, причем именно у этих больных наблюдаются реакции анафилактического типа, реакции же замедленного типа одинаково часто возникают как у больных с аллергическими заболеваниями, так и без них.

Весьма широкое и не всегда обоснованное и рациональное использование антибиотиков привело, вследствие их мутагенного действия, к учащению вызванных антибиотико-резистентной флорой гнойно-воспалительных заболеваний, к появлению дисбактериозов, ставших в последнее время самостоятельной клинической проблемой, а лекарственная устойчивость микроорганизмов стала реальной опасностью.

Среди возбудителей гнойной инфекции основное место занимает стафилококк, который в 68,7% случаев встречается в монокультуре и в 9,9% в различных микробных ассоциациях: с кишечной палочкой, протеем, стрептококком. Изменение видового состава микробной флоры происходило одновременно с ростом антибиотикорезистентности ее. Лекарственная устойчивость стафилококков, по материалам нашей клиники, к пенициллину, стрептомицину, биомицину, левомицетину, эритромицину превысила 90%, причем в 15,1% случаев выделенная флора была полирезистентной—устойчивой ко всем исследуемым антибиотикам. С каждым годом антибиотикорезистентность гноеродной флоры возрастает.

Следует отметить важный в эпидемиологическом отношении факт, что источником инфекции являются не только больные гнойно-воспалительными заболеваниями, но и бактерионосители. При бактериологическом обследовании персонала хирургических отделений лишь у 12,7% посев со слизистой носа, выдыхаемого воздуха роста не дал, а в 62% исследований выделен стафилококк в чистом виде или в ассоциациях, отличающийся высокой степенью антибиотикорезистентности. Чаще (в 66,6%) устойчивые штаммы выделялись у персонала гнойного отделения. Попытки санировать бактерионосителей с помощью антибиотиков (А. Н. Шабанов) не привели к снижению числа гнойных осложнений в хирургических стационарах.

Снижение эффективности антибактериальной терапии послужило основанием для применения в клинической практике средств, способных активировать иммунологическую реактивность организма. С появлением новых противовоспалительных средств—кортикостероидных гормонов они получили распространение в хирургической клинике при лечении гнойно-воспалительных заболеваний. Но многочисленность побочных реакций, вызываемых ими, вплоть до генерализации инфекции, заставила отказаться от их применения и гормоны применяются в основном с заместительной целью.

Из средств пассивной иммунизации, повышающих возможности антибактериальной терапии, по опыту нашей клиники заслуживают внимания применение гипериммунной противостафилококковой плазмы и гамма-глобулина, а также активная иммунизация стафилококковым анатоксином. Антистафилолизин у больных с гнойными заболеваниями легких (Л. М. Недвецкая) до иммунизации был равен 1,4±1,4 АЕ, после активной иммунизации уровень антител достигал 21±1,7 АЕ. Проводимая активная иммунизация значительно повышает специфический иммунитет.

Воздействие на адаптационную способность микроорганизмов к антибиотикам, так же как воздействие на антибиотикорезистентные штаммы микроорганизмов, представляет трудную задачу и проводится следующими путями: 1) применение больших доз антибиотиков; 2) изыскание новых антибактериальных препаратов, в том числе и антибиотиков; 3) комбинация антибактериальных препаратов или антибиотиков различного механизма и спектра действия; 4) сочетание антибиотиков с лекарственными средствами, обладающими специфичностью  воздействия на антибиотикорезистентность и обладающих свойством потенцировать действие антибиотиков.

Применение больших доз препаратов не всегда возможно из-за токсичности некоторых из них. Опыт убеждает в том, что повышение дозы антибиотиков должно применяться при условии чувствительности микрофлоры или при снижении этой чувствительности, но не при полной лекарственной устойчивости, ибо последняя как правило, бывает к очень высоким дозам антибиотиков, в сотни раз превышающим терапевтические, и преодоление барьера антибиотикорезистентности такими высокими дозами из-за токсичности препаратов невозможно.

Из применяемых в хирургической практике методов антибиотикотерапии, направленных на создание высокой концентрации препаратов в зоне поражения, заслуживает упоминания регионарная перфузия. Но этот метод не получил широкого распространения из-за того, что он может быть применен лишь однократно, а также из-за сложности аппаратуры и необходимости иметь специально подготовленные кадры. В нашей клинике разработан метод длительной внутриартериальной инфузии антибиотиков, в частности при комплексной терапии хронических остеомиелитов. Катетеризация ветвей магистральных артерий создает условия для фракционного или длительного дозированного введения антибиотиков, содержание их в кости и костном мозгу значительно превышает уровень минимально подавляющей концентрации.

Независимо от метода применения антибиотиков, непременных условием является преодоление антибиотикорезистентности, что в ряде случаев возможно достигнуть применением новых антибиотиков—препаратов резерва: эритромицина, новобиоцина, ристомицина, олеандомицина, полусинтетических пенициллинов (метициллин, оксациллин, ампициллин и др.). По опыту клиники применение полусинтетических пенициллинов значительно повысило возможности антибактериальной терапии. Но и к этим препаратам устойчивость стафилококков уже достигла уровня 40—60%.

Освобождению и активированию ферментных систем принадлежит основная роль в завершении воспаления, и в этом отношении первостепенное значение имеют протеолитические ферменты. По этому поводу И. В. Давыдовский заметил, что управление процессами воспаления и регенерации возможно лишь ферментативным путем.

Направленное вмешательство в течение гнойно-воспалительного процесса с помощью ферментов вполне возможно и является заманчивым и перспективным, ибо в естественных условиях основная роль в разрешении гнойного воспаления принадлежит ферментам, которые приводят к очищению гнойных очагов от девитализованных тканей, к нормализации кровоснабжения в очаге воспаления благодаря лизису фибрина в кровеносных и лимфатических капиллярах и уменьшению аноксии, ацидоза, нормализации обмена веществ и т. д.

Появление ферментных препаратов протеолитического действия, сочетающих в себе также и противовоспалительное, фибринолитическое, дегидратационное свойства, послужили основанием для изучения возможности клинического применения протеолитических ферментов.

В клинике разработаны методы энзимотерапии гнойных ран, острых гнойных заболеваний мягких тканей, железистых органов, костей, суставов, легких, плевры, трофических язв, тромбофлебитов и т. д. (В. И. Стручков, А. В. Григорян, В. К. Гостищев, С. В. Лохвицкий, Л. С. Тапинский; В. И. Стручков).

Энзимотерапия гнойных ран позволила в 1,5—2 раза сократить сроки лечения больных, широко применять пластические операции — аутодермопластику, вторичный шов. Применение ферментных препаратов с антибиотиками в комплексной бронхологической санации оказалось высокоэффективным средством лечения и предоперационной подготовки больных. Именно при сочетанной ферментной и антибактериальной терапии получены хорошие результаты: процент перехода острого абсцесса легкого в хронический снизился в 2 раза.

Комбинированное применение протеолитических ферментов и антибиотиков сочетает в себе элементы противовоспалительной и антибактериальной терапии, т. е. можно предположить идеальное сочетание лекарственных препаратов при микробном воспалении — препаратов с патогенической и этиотропной направленностью действия. И действительно, в клинической практике наиболее эффективным оказалось совместное применение ферментов и антибиотиков.

Одним из факторов, определяющих появление антибиотикорезистентных форм бактерий, является свойство некоторых из них выделять вещества, разрушающие антибиотики. К таким веществам относится пенициллиназа — фермент, разрушающий естественные пенициллины и другие ферменты, которые выделяются стафилококками, стрептококками и т. д.

Поиски средств борьбы с антибиотикорезистентностью пенициллиназообразующих микроорганизмов можно разделить условно на два основных направления. Первое—это изыскание препаратов, разрушающих пенициллиназу или подавляющих пенициллиназообразующую способность микроорганизмов; второе—получение таких антибактериальных препаратов, которые обладали бы устойчивостью к действию ферментов, разрушающих антибиотики. Более широкое распространение получило второе направление, и в этом отношении в первую очередь заслуживают внимания полусинтетические производные пенициллина (метициллин, оксациллин, ампициллин и др.).

В лабораторных и клинических условиях было изучено влияние протеолитических ферментов на антибиотикорезистентность гноеродной флоры, исследованы ферменты химопсин, рибонуклеаза, дикиназа и антибиотики — пенициллин, стрептомицин, мицерин, гликоциклин. Исследованы штаммы стафилококка, кишечной и синегнойной палочек, различные микробные ассоциации. Протеолитические ферменты обладают способностью повышать чувствительность микробной флоры к антибиотикам.

Рациональная антибактериальная терапия в современных условиях невозможна не только без учета чувствительности микробной флоры к антибиотикам, но и без определения концентрации антибиотиков в органах и тканях. В случаях слабо чувствительной флоры к антибиотикам преодоление барьера устойчивости возможно путем повышения концентрации препарата в очаге поражения, превышающей уровень минимальной подавляющей концентрации (МПК) для тех или иных возбудителей гнойной инфекции.

Было изучено влияние противовоспалительных доз протеиназ поджелудочной железы (трипсина, химотрипсина) на концентрацию антибиотиков в крови, органах и тканях интактных животных (белых крыс и кроликов) и в условиях экспериментальной гнойной инфекции (разлитой гнойный перитонит). При анализе данных фармакокинетики морфоциклина и канамицина выявлены определенные закономерности. Наибольшее накопление исследованных антибиотиков было в печени, затем в крови и наименьшая концентрация в брюшине. С увеличением дозы ферментов концентрация антибиотиков в крови и в исследованных органах увеличивается. При совместном применении протеолитических ферментов и антибиотиков отмечена тенденция к пролонгированию ферментами действия антибиотиков и к увеличению концентрации.

В заключение следует отметить, что применение антибиотиков в современных условиях представляет трудную и сложную задачу. Успех антибактериальной терапии возможен лишь при комплексном лечении, при сочетании антибиотиков с другими биологически активными веществами, способными оказывать влияние на течение воспалительного процесса, активировать иммунобиологические процессы в организме.

Литература.

Давыдовский И. В. Общая патология человека. М., 1968; Недвецкая Л. М. Профилактика и лечение послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у больных нагноениями легких. Докт. дисс. М., 1970; Стручков В. И., Григорян A. B., Григорян А. В., Гостищев В. К., Лохвицкий С. В., Тапинский Л. С. Грудная хирургия, 1967, 4, с. 36; Стручков В. И., Григорян А. В., Гостищев В. К., Лохвицкий С. В., Тапинский Л. С.  Протеолитические ферменты в гнойной хирургии. М., 1970; Шабанов А. Н. Хирургия, 1971, 1, с. 137.

ERRORS, COMPLICATIONS AND SOME ASPECTS OF THE RATIONAL APPLICATION OF ANTIBIOTICS IN SURGERY

By V. I. Struchkov and V. K. Gostischev

Unsatisfactory results and complications after antibiotics therapy in purulent-flammatory diseases are conditioned by administration of antibiotics without proper indications and taking into account the sensitivity of microflora, by administering small doses and using unreasonable combinations, inadequate account of contraindications, as well. Presently, among agents capable to enhance the efficacy of antibacterial therapy a special attention is given to proteolytic enzymes capable to enhance the sensitivity of microflora to antibiotics and to change pharmacokinetics of antibiotics and also to preparations capable to intensify the immunobiological reactivity of the organism (antitoxins, specific gamma-globulins, hyperimmune antistaphylococcic plasma, etc.).